Nat Commun｜李鹏团队发现靶向PD-L1的CSR提升CAR-T细胞疗效的分子机制
撰文︱秦 乐
责编︱方以一，王思珍
编辑︱杨彬薇
近年来，嵌合抗原受体T（Chimeric antigen receptor T，CAR-T）细胞疗法在血液恶性肿瘤领域中取得了突破性的疗效，目前已有多款相关产品被批准上市[1]，然而其在实体肿瘤患者中的疗效仍不理想。实体肿瘤细胞表达程序性死亡配体1（Programmed death ligand1，PD-L1）等抑制性分子，与CAR-T细胞表面程序性死亡因子（programmed death 1，PD-1）结合，最终导致CAR-T细胞功能受到抑制是导致CAR-T细胞在实体肿瘤患者中疗效不佳的重要原因之一[2]。鉴于此，随后有多个研究组在CAR-T细胞中共表达靶向PD-L1的嵌合转换型受体（Chimeric switch receptor，CSR），旨在将PD-L1对CAR-T细胞的抑制信号转换为激活信号，并切实提升了CAR-T细胞的抗肿瘤活性[3-4]。然而PD-L1除表达于实体肿瘤细胞外，还表达于激活CAR-T细胞表面[5]，对于靶向PD-L1的CSR反式结合激活后CAR-T细胞表面PD-L1对CAR-T细胞抗肿瘤活性的影响目前仍不清楚。
2022年10月13日，中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏研究员课题组在Nature Communications上发表了题为“Co-expression of a PD-L1-specific chimeric switch receptor augments the efficacy and persistence of CAR T cells via the CD70-CD27 axis”的研究。该研究通过基于单细胞测序的细胞间交流分析发现CSR反式结合CAR-T细胞表面靶抗原后可经CD70-CD27信号通路提升CAR-T细胞的疗效和持久性，为提升CAR-T细胞疗法的抗肿瘤活性提供了新策略。（拓展阅读：李鹏课题组最新研究进展，详见“岚翰模式科学”报道（点击阅读）：Frontiers Immunol︱李鹏团队揭示CCR8可作为治疗T细胞恶性肿瘤潜在的治疗靶点；Mol Ther Oncolytics︱李鹏/李扬秋团队发现增强CAR-T细胞靶向异质性肿瘤的新方法）
研究团队首先设计了靶向PD-L1的CSR分子CARP，由于其不含有CD3ζ链，因此CARP-T细胞不具有肿瘤杀伤活性，但CARP-T细胞能够显著提升CAR-T细胞的体内外抗肿瘤活性（图1a），促进中枢记忆样CAR-T的形成（图1b），同时降低CAR-T细胞IL5、IL10和IL13等Th2型细胞因子的分泌水平（图1c）。共聚焦免疫荧光检测证实CARP分子与激活后CAR-T细胞表面的PD-L1分子能够发生连接（图1d），该连接进一步增强了CARP-T细胞与CAR-T细胞间CD70与CD27分子间的交流（图1e）。而CD70-CD27信号通路的活化促进了CAR-T细胞向中枢记忆样T细胞分化（图1f），并通过降低Th2类细胞因子等方式进一步提升CAR-T细胞的抗肿瘤活性（图1g）。另外，研究团队发现此类细胞间交流并不局限于靶向PD-L1的CSR，靶向CD19的CSR-T细胞也能够提升共表达CD19分子CAR-T细胞的抗肿瘤活性（图1h-i）。
图1 CARP-T细胞经CD27-CD70信号通路提升CAR-T细胞的抗肿瘤活性
（图源：Le Qin, et al., Nat Commun, 2022）
图2 CSR反式结合CAR-T细胞表面靶抗原后能够提升CAR-T细胞的抗肿瘤活性
（图源：Le Qin, et al., Nat Commun, 2022）
该研究工作主要由中国科学院广州生物医药与健康研究院秦乐博士完成，中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏研究员和广州实验室Jean Paul Thiery为本文通讯作者。该研究成果得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省重大新药开发等项目的支持。
第一作者：秦乐（第二排右一），通讯作者：李鹏（第二排右六）
（照片提供自：李鹏实验室）
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[2] Shah, N. N. & Fry, T. J. Mechanisms of resistance to CAR T cell therapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 16, 372–385. (2019).
[3] Liu, X. et al. A chimeric switch-receptor targeting PD1 augments the efficacy of second-generation CAR T cells in advanced solid tumors. Cancer Res. 76, 1578–1590 (2016).
[4] Kobold S. et al. Impact of a new fusion receptor on PD-1-mediated immunosuppression in adoptive T cell therapy. J. Natl Cancer Inst. 107, djv146 (2015).
[5] Qin, L. et al. Chimeric antigen receptor T cells targeting PD-L1 suppress tumor growth. Biomark. Res. 8, 19 (2020).
本文完